¿Por qué el alcohol impide la curación del hígado, incluso después de dejarlo?
El alcohol no solo daña el hígado, sino que bloquea sus células en un extraño estado intermedio que les impide sanar. Incluso después de dejar de beber, las células hepáticas suelen quedar estancadas, incapaces de funcionar con normalidad o regenerarse.
Científicos han atribuido este problema a una inflamación descontrolada, que altera las instrucciones de las células y silencia una proteína auxiliar clave. Al bloquear estas señales inflamatorias en pruebas de laboratorio, lograron restaurar la capacidad de curación del hígado, un hallazgo que podría impulsar nuevos tratamientos más allá de los trasplantes.
Este estado intermedio se debe a que la inflamación altera la forma en que se empalma el ARN durante el proceso de síntesis de proteínas, según descubrieron los investigadores, lo que ofrece nuevas vías de tratamiento para esta enfermedad mortal.
El hígado posee una notable capacidad de regeneración tras un daño o una extirpación parcial. Sin embargo, pierde dicha capacidad en pacientes con enfermedad hepática asociada al alcohol, la principal causa de mortalidad hepática a nivel mundial, que provoca aproximadamente 3 millones de muertes al año.
“Sabíamos que el hígado deja de funcionar y de regenerarse en pacientes con hepatitis y cirrosis alcohólicas, incluso cuando el paciente ha dejado de consumir alcohol, pero desconocíamos el motivo”, declaró Auinash Kalsotra, profesor de bioquímica de la Universidad de Illinois, quien codirigió el estudio junto con Anna Mae Diehl, profesora de la Facultad de Medicina de la Universidad de Duke.
“La única opción de tratamiento que realmente salva vidas una vez que un paciente alcanza la etapa de insuficiencia hepática en estas enfermedades es el trasplante. Pero si entendiéramos por qué fallan estos hígados, quizá podríamos intervenir”, dijo Kalsotra.
Los investigadores compararon muestras de hígados sanos y muestras de hígados con hepatitis o cirrosis asociadas al alcohol obtenidas del Hospital Universitario Johns Hopkins a través de una iniciativa apoyada por el Instituto Nacional para el Abuso de Alcohol y Alcoholismo, parte de los Institutos Nacionales de Salud.
Lo primero que notaron los investigadores en los hígados enfermos fue que, aunque las células dañadas habían comenzado el proceso de volver al estado regenerativo, no completaron el proceso y, en cambio, permanecieron en un limbo transicional.
Aunque la mayoría de los estudios se centran solo en las cantidades totales de ARN o proteína en una célula, el equipo de Kalsotra utilizó tecnología de secuenciación profunda de ARN y análisis computacionales para centrarse en el empalme de fragmentos de ARN, un paso clave para unir diferentes partes de instrucciones genéticas para producir proteínas.
“Al comparar las muestras, vimos que el ARN se estaba empalmando incorrectamente de forma generalizada en la enfermedad hepática relacionada con el alcohol, en miles de genes, y que esto afectaba funciones importantes de las proteínas”, aseguró Kalsotra.
Los investigadores encontraron un posible factor que explica el error en el empalme del ARN: las células del hígado dañadas por el alcohol tenían una deficiencia de la proteína ESRP2, que se une al ARN para empalmarlo correctamente.
Las proteínas funcionan en un lugar muy específico de la célula, y esto está determinado por secuencias dentro de la proteína que la llevan a ese punto en particular. Para verificar que la deficiencia de ESRP2 fuera una posible causa, los investigadores estudiaron ratones sin el gen que produce ESRP2. Estos mostraron un daño hepático y una insuficiencia regenerativa similares a los observados en pacientes con hepatitis alcohólica avanzada.
